　　《人类复杂疾病遗传学实验指南》的主要内容来自冷泉港实验室举办的人类复杂疾病遗传学课程，内容汇集了当前国际上遗传学工作者寻找致病基因的最新研究方法和这些方法背后的遗传学概念与统计学理论。既有后基因组时代以GWAS等为代表的热点研究领域的新方法，同时又以发展的观点介绍了连锁分析等经典的研究手段。具体内容包括基本遗传学与孟德尔遗传、统计方法、遗传流行病学、连锁研究、传递不平衡检验分析、变量成分分析、全基因组关联研究、拷贝数变异、高通量基因分型技术、RNA编辑复杂性，以及遗传学计算机程序。

译者序
前言
1绪言
1.1 为什么遗传学重要
1.2 现代遗传学简明史
1.2.1 紧跟遗传学思想
1.2.2 孟德尔、达尔文以及遗传的波粒辩论
1.2.3 分子生物学的中心法则
1.2.4 DNA和遗传密码
1.2.5 基因组学时代的来临
1.2.6 后基因组时代
1.3 复杂疾病研究如何融入遗传学
1.4 最后感想
参考文献

2“统计学101”：人类复杂疾病遗传学的初级指南
引言
2.1 数集理论基础
2.2 遗传学分析中的概率理论
2.2.1 条件概率
2.2.2 独立性
2.3 遗传学分析中的变量、参数和分布
2.3.1 离散均匀分布
2.3.2 正态分布
2.3.3 卡方分布
2.3.4 二项分布
2.4 最大似然估计
2.5 假设检验为结果提供置信水平
2.5.1 p值
2.5.2 似然比、似然比检验统计量，以及优势对数计分法
2.5.3 效能
2.6 总结
参考文献

3分离性状的连锁分析
引言
3.1 连锁
3.2 疾病表型的连锁分析
3.3 多位点连锁分析
3.4 遗传模式判断错误的后果？
3.5 血缘同一性的非参数连锁分析
3.6 LOD值的意义
3.7 复杂疾病连锁分析中的遗传异质性
3.8 连锁分析在全基因组关联研究时代的价值
参考文献
互联网信息

4复杂疾病遗传中的流行病学因素
引言
4.1 关联研究的实施
4.1.1 管理
4.1.2 设计选择
4.1.3 标记选择
4.1.4 样本选择
4.1.5 样本大小
4.1.6 随机误差
4.1.7 偏倚
4.1.8 暴露的变化
4.1.9 质控
4.2 关联研究的解释
4.2.1 理解因果
4.2.2 因果关系，修饰效应，混杂
4.3 大规模数据库
4.4 整合的“取代的”研究
4.5 结语
参考文献
互联网信息

5复杂表型的方差组分分析方法
引言
5.1 什么是方差组分分析方法？
5.2 估计遗传率
5.3 环境共同效应的处理
5.4 采用测定的环境参数作为协变量
5.5 协变量选择对方差组分分析的影响
5.6 使用易感性阈值模型
5.7 连锁分析与方差组分的应用
5.8 对研究选择进行确认的重要性
5.9 非正态性的处理
5.10 多重分析与基因多效性
5.11 数量性状的关联分析
5.12 在方差组分分析框架下的基因与基因、基因与环境的相互作用
5.13 鉴定潜在的功能突变体
5.14 小结与结论
参考文献

6遗传关联研究中的多重检验和效能计算
引言
6.1 多重检验导致Ⅰ型错误的发生
6.2 三种主要的多重检验校正方法
6.2.1 控制总Ⅰ型错误率
6.2.2 贝叶斯理论Bayesian perspective
6.2.3 错误发现率
6.3 成功有效的研究需要进行计算统计效能
6.3.1 效能计算举例
6.3.2 效能与样本量的关系
6.3.3 间接关联的效能统计
6.3.4 遗传研究中实际的效能统计
6.4 致谢
参考文献
互联网信息

7遗传关联分析
引言
7.1 具有显著效应的遗传相关性
7.2 寻找直接相关性
7.2.1 病例-对照研究
7.2.2 病例-对照研究的统计学分析
7.2.3 统计学分析范例
7.2.4 数量计量的使用
7.3 寻找间接相关性
7.3.1 连锁不平衡法
7.3.2 多标记及单体型的分析
7.3.3 与疾病相关的基因间的交互作用
7.4 应对分析中的问题
7.4.1 质量控制
7.4.2 哈-温平衡
7.4.3 基因型缺失
7.4.4 群体分层
7.5 关联研究的缺点和问题
7.5.1 假阳性结果
7.5.2 重复实验效能的缺乏
7.5.3 研究之间的异质性
7.5.4 研究内的异质性
7.6 结论
参考文献

8全基因组关联研究GWAS
引言
8.1 GWAS基于常见疾病-常见变异的假说
8.2 标签SNP（tag SNP）与连锁不平衡（LD）是GWAS的基础
8.2.1 标签SNP（tag SNP）
8.2.2 连锁不平衡（LD）
8.2.3 始祖突变与单倍型
8.3 GWAS研究中使用的芯片平台
8.4 怎样做GWAS分析
8.4.1 数据处理
8.4.2 质控
8.4.3 群体分层
8.4.4 群体分层的校正
8.5 GWAS中的数据分析方法
8.6 单倍型分析有助于定位功能变异
8.6.1 鉴定单倍型
8.6.2 E-M算法
8.6.3 单倍型模块
8.7 GWAS产生的一些关键结果
8.7.1 老年性黄斑变性
8.7.2 Wellcome病例对照研究信托基金会(WTCCC)
8.7.3 1型糖尿病
8.8 我的研究结果是阴性的——帮帮我
8.9 其他的策略也很重要
8.9.1 拷贝数变异
8.9.2 少见变异
8.10 结论
参考文献
互联网信息

9连锁不平衡、HapMap及插补介绍
引言
9.1 一些基本LD统计学知识
9.1.1 LD统计量D′
9.1.2 LD统计量r
9.2 利用国际单体型计划定位LD区域
9.3 从标签到填补
9.4 结论
参考文献
互联网信息

10全基因组关联研究的Meta分析
引言
10.1 处理基因型数据缺失方面的输入软件
10.1.1 数据输入的准确性及质量
10.1.2 卡方校正
10.1.3 将不确定的数据整合到Meta分析中
10.2 Meta分析准备工作
附录
参考文献
互联网信息

11基因环境相互作用与复杂疾病
引言
11.1 在遗传流行病学中基因-环境交互作用意味着什么
11.2 常见疾病中存在基因-环境交互作用的证据
11.3 从不同角度看基因-环境交互作用
11.3.1 遗传角度
11.3.2 公共卫生学角度
11.4 为什么研究基因-环境交互作用？
11.5 研究设计
11.5.1 横断面病例对照研究
11.5.2 单纯病例研究设计
11.5.3 前瞻性队列研究设计
11.6 基因-环境交互作用研究中的统计效能和样本量
11.7 结果的重复性和Meta分析
11.8 候选基因与全基因组研究
11.9 概括与结论
参考文献
互联网信息
基于家系的遗传学关联分析
引言

12.1 为什么要开展基于家系的关联研究？
12.2 早期基于家系的关联研究与病例-对照研究
12.3 传递不平衡检验是一种连锁分析
12.4 传递不平衡检验是一种关联和连锁分析
12.5 基于家系的关联分析具有广泛的应用范围
12.5.1 用于迟发型疾病的分析
12.5.2 用于一般核心家系的关联和连锁分析
12.5.3 用单体型进行分析
12.5.4 对连续数量性状的关联研究
12.5.5 X连锁遗传的关联研究
12.5.6 对父母起源和母源效应的研究
12.5.7 基因间和基因与环境间相互作用的研究
12.6 结语
致谢
参考文献
互联网信息

13拷贝数变异与人类常见疾病
引言
13.1 人类基因组中的拷贝数变异
13.2 结构变异的形成机制
13.3 拷贝数变异对基因表达的影响
13.4 CNV的群体特征
13.5 人类常见疾病的遗传结构：基于SNP-和CNV-的GWAS
13.6 CNV的研究是怎样改变我们对复杂疾病遗传结构认识的？
13.7 CNV检测技术进展及在复杂疾病研究中的应用
13.8 结语
参考文献
互联网信息

14肿瘤基因组学
引言
14.1 肿瘤的遗传基础
14.2 肿瘤中基因组学以及基因改变研究
14.2.1 肿瘤中拷贝数变异分析
14.2.2 基因组重排的发现
14.2.3 肿瘤中的体细胞突变
14.2.4 肿瘤中的常见变异
14.2.5 肿瘤中的表观遗传改变
14.3 肿瘤转录组改变
14.3.1 研究转录基因组改变的方法
14.4 候选癌基因的优选
14.4.1 癌基因筛选
14.4.2 癌基因的计算优选
14.5 不同类型肿瘤基因组学数据的整合
14.5.1 研究方法
14.5.2 肿瘤基因组学整合研究计划及资料库
14.6 小结
致谢
参考文献
互联网信息

15序列变异影响信使RNA前体剪接并导致（复杂）疾病的机制：不局限于遗传密码
引言
15.1 剪接的发生过程
15.1.1 为定位剪接位点，剪接增强子和沉默子是必需的
15.2 剪接失调导致疾病
15.3 剪接突变不直接参与剪接位点的构成
15.3.1 MCAD中SRE突变：单倍型的重要性
15.3.2 CFTR 9号外显子的SRE突变和错误剪接
15.3.3 SMN1/2，剪接和脊髓肌萎缩
15.3.4 外显子跳跃和脆弱性
15.4 剪接调节蛋白和剪接体成分中的常见遗传变异能导致亚最佳剪接
15.5 环境影响剪接
15.6 InSilico评估工具用于评估剪接效应
15.7 结论
参考文献
互联网信息

16高通量基因分型的实验室研究方法
引言
16.1 为什么要选用SNP？
16.2 候选基因有用吗？
16.3 连锁区域可以通过高通量SNP基因分型进行精确定位
16.4 GWAS及其相关基因分型
16.5 SNP数据需要做好质量控制
16.6 下一代测序技术将带来基因分型的革命性变化
16.7 小结和结论
致谢
参考文献
互联网信息

17全基因组关联研究的基因集分析和网络分析
引言
17.1 基因集分析和基因网络分析
17.1.1 将遗传关联定位到基因
17.1.2 GWAS的GSA和网络分析：到更深处捕捞更小的鱼
17.1.3 GSA的应用
17.1.4 网络和上位分析的应用
17.1.5 GWAS联合和网络与eQTL分析
17.2 挑战与前景
参考文献

精彩书摘

　　《人类复杂疾病遗传学实验指南》：
　　1 绪言
　　Ammar Al-Chalabi1 and Laura Almasy 2
　　1MRC Centre for Neurodegeneration Research， King�餾 College London， London SE5 8AF， United
　　Kingdom；2 Southwest Foundation for Biomedical Research， San Antonio， Texas 78227
　　1.1为什么遗传学重要
　　现代遗传学研究的核心在于：通过了解何种遗传变异导致疾病表型，我们能搞清楚疾病发病机制并因此可能干预或预防疾病。我们距离全面理解人类基因组以及其与疾病或其他表型的关系这一努力目标还非常遥远，但我们已经取得了显著进步，某些疾病已经开始向我们暴露它们的秘密了。
　　在本书中，我们着眼于将遗传学家用来鉴定疾病基因的工具和概念以及支撑这些遗传学概念的统计学理论结合起来。对人类遗传学感兴趣的或者在研究中需要用到遗传学技术的研究者会发现这些内容很有用，尤其对那些研究复杂遗传疾病的研究者而言。本书涉及一些统计学和数学知识，但通过一个章节对统计学进行简要介绍以及每个特定章节进行详细的用法解释，理解这些内容并不需要特别的统计学能力。书中覆盖的主题内容广泛，但主要强调关联研究，这是由于关联研究是目前众多复杂疾病研究设计的基础。另外，本书也涵盖了经典的方法，如连锁分析，这是由于这些方法对研究各种表型非常有用，也是后续很多方法的基础，研究者需要理解这些方法才能合理评价已有的研究结果。这些章节对从事遗传研究的人来说既是一个操作指南合集，也是各个领域的内容综述，这使得其成为那些既想知道如何做又想知道为什么的研究人员的非常宝贵的资源。
　　1.2现代遗传学简明史
　　1.2.1紧跟遗传学思想遗传学正以非常快的速度发展，一个很好的体现是里程碑式的重要进展被飞速超越。尽管遗传学发展到当前认识水平的过程经历了很多重要的阶段，但知识的主要跨越性发展要么取决于新的方法数学、概念或技术，要么来自现有的观念被推翻或者融合。
　　1.2.2孟德尔、达尔文以及遗传的波-粒辩论
　　1859年达尔文发表了他的依赖于遗传观点的进化理论（Darwin 1859）。之后的1865年出现了第一个真正的针对遗传现象的现代科学分析：奥地利布隆城圣汤姆斯修道院的牧师格列高尔孟德尔实施了他精细的豌豆杂交与计数实验(Mendel 1866)。1905年，William Bateson提出了遗传学（genetics）这个词，成为第一个遗传学教授，那是在英国剑桥大学。在当时，遗传机制到底是基于粒子还是基于波存在很大的争议。Bateson认为基因是波或者是震动，而Karl Pearson（卡方检验、回归和相关等概念的提出者）认为基因是一个个的颗粒（历史上对光的本质也有类似的甚至更长时间的争论）。孟德尔定律只能用遗传的粒子理论来解释，而似乎带有渐变过程的进化理论则难以用粒子理论来解释，相反用波-动理论就能很好地解释（可以容许亲本性状混合）。另外，波-动理论则无法解释进化理论中的多样性问题：任何混合方式最终都会随着时间带来多样性的丢失。这个矛盾在1918年被Ronald Fisher（他提出了“统计变量”这一概念）解决了，他和J-B-S- Haldane 以及Sewell Wright一起证实了基于粒子的遗传多基因学说可以同时符合孟德尔定律以及进化理论(Fisher 1918)。1903～1910年，Walter Sutton和Thomas Hunt Morgan发现位于染色体上的基因是遗传单元。因此，19世纪末和20世纪初产生了现代遗传学和统计学的基础理论，这也是本书各种概念的直接源头。
　　1.2.3分子生物学的中心法则
　　20世纪30年代至40年代产生了遗传学的中心法则（1941年提出，1958年正式形成），该法则认为遗传信息从DNA（1933年发现位于染色体内）到RNA，再到蛋白质，而不是相反方向(Crick 1970)。由于逆转录病毒和朊病毒的发现，中心法则在1964年和1982年两次被修订。
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