　　自闭症谱系障碍（ASD）正快速地成为影响儿童和成人的发病率高的神经发育疾病之一。尽管其被报道的病例数急剧上升并带有很高的遗传相关性，我们对其病因、一生中的病情发展及内在和环境等可能增加发病风险的诸多因素所知甚少。目前，对ASD我们既无确认的可用于诊断性筛选的生物标记，又无特异性的良药。由于多数患者的发病机理不清，ASD的诊断主要基于功能和行为异常的报告，其治疗也基本上依靠经验的摸索。这些不确定性部分缘于ASD在临床和表型上的差异很大。所幸的是，在找寻致病基因、代谢通路，以及被自闭症所扰乱的细胞和组织功能方面人们已经取得了进展：有证据表明，针对某些遗传上可确定的病症及功能失常的信号通路的特异性治疗能对ASD里的某些亚型有良好的效果。
　　《自闭症研究前沿：诊断治疗新视野（翻译版）》重点介绍ASD研究的一些新兴和快速发展的领域，以及其对开发很好的诊断方法和更有效的治疗方法的潜能。这些以患者为主要考量的研究领域包括了创新和整合遗传／基因组学的分析，表观遗传学方面的工作（包括非编码的RNA、DNA的甲基化、选择性剪接、RNA的编辑及基因表达和调节方面的翻译错误），代谢和免疫的功能异常，共病。以及激素和基因一环境间的相互作用而可能导致ASD的致病风险增加。
　　每一章里，专家们回顾了在相关领域的新研究，同时展望了该领域的发展方向，其中包括会遇到的挑战，需要何种类型的研究或进展以推动该领域的发展进而达到预期的目标。
　　由于书中的许多章节探讨了关于新的治疗策略和其他实用的干预方法的研究，我们预期《自闭症研究前沿：诊断治疗新视野（翻译版）》不仅对从事自闭症研究的学生和科研工作者具有参考价值。还会使社会大众，尤其是自闭症患者的家庭和专业护理人员从中受益。

作者简介

　　孔学君（Xue-Jun Kong），哈佛大学医学院附属贝斯以色列医院主治医师，哈佛大学医学院附属麻省总医院课题负责人（PI），美中医学交流协会会长，治愈自闭症研究所所长，机体大脑康复中心共同创始人。孔医师本科及研究生毕业于北京医科大学医学系（现为北京大学医学部），先后在北京大学第1医院及美国马萨诸塞大学医学院的教学医院完成内科住院医师训练，并在美国塔芙兹（Tufts）医学院新英伦医学中心完成博士后研究，1997年后一直在哈佛大学医学院附属医院从事临床、教学及科研工作。2000年儿子被诊断为自闭症后专注于自闭症研究并建立了自闭症专业门诊，多年来致力于循证医学、系统生物学、中西医结合为基础的自闭症诊疗及康复，并开创了自闭症全科诊疗模式及医学评估套餐，取得可靠的临床疗效。孔医师的研究兴趣主要在自闭症早期诊断方法、病因探讨及分型，涉及肠道和口腔微生物及基因研究、生物标记物、电生理、影像及新兴疗法的临床试验，寻找早期诊断指标及靶向治疗。2008年创立《北美医学与健康》与《北美医学与科学》杂志并任主编。组织出版自闭症学术专刊6期，发表数十篇论文。2015年主译其哈佛同事MarthaHerbett的自闭症畅销书《自闭症革命》，人民卫生出版社出版。多年来组织自闭症国际论坛，并经常回国讲学，开展国际合作，2014年向深圳引进哈佛自闭症专家组成的团队并担任主任，作为主要申请人获批深圳市“三名工程”基金，并同深圳妇幼保健院共建深圳自闭症中心开展医教研合作。孔医师的初衷是把哈佛的经验和知识带给国内的自闭症患者及其家庭，从深圳到全国，服务自闭症社区。ValerieW.Hu博士是美国华盛顿特区乔治华盛顿大学医学和健康科学学院的生物化学和分子医学教授，也是一名自闭症谱系障碍（ASI））患者的母亲。Hu博士作为一位化学家，拥有加州理工学院化学博士学位和夏威夷大学化学学士学位。她在跨学科研究方面有着长期的研究历程，专注于蛋白质结构、功能关系和细胞膜、蛋白质相互作用。2004年底，由于对ASD的个人兴趣，她将她的研究重点转向自闭症。Hu博士自此成为将多学科综合基因组学方法应用于ASD的领军人物，专注于整合来自基因表达、行为、遗传和表观遗传学分析的大规模数据资料。她研究的主要目标是基于生物标志物诊断和对于自闭症患者的个性化治疗，实现这些目标需要理解导致自闭症不同表现的潜在的病理生物学机制。揭示这些病理生物学机制，一部分通过识别ASD的不同亚型中改变的基因、功能失调的通路和异常的基因调节机制，同时需要识别ASD的环境风险因素。Hu博士希望本书中体现的自闭症研究及其展望有助于阐明这些过程，引出早期和明确的诊断、基于证据的治疗选择，最终使所有ASD患者的人生丰富充实。

剖析ASD的遗传结构
第1章表型的鉴定：自闭症研究，诊断和治疗的里程碑
第2章从分子通路到ASD治疗：来自综合征类自闭症的领悟
第3章自闭症谱系疾患的语言障碍
第4章自闭症的全基因组测序：临床转化
第5章整合性非常规数据分析方法对自闭症遗传学研究的影响
第6章使用基因通路分析构建ASD的遗传分类

自闭症的异常基因调控：从转录到翻译
第7章自闭症血液和淋巴母细胞泛基因组表达的研究
第8章在“黑暗”中搜索：非编码RNA作为新的自闭症研究领域
第9章针对非编码RNA治疗自闭症谱系障碍
第10章自闭症中的A—to—I RNA编辑
第11章自闭症和脆性X综合征的翻译控制

表观遗传的，环境的和生理的因素对自闭症的影响
第12章自闭症的表观遗传学
第13章自闭症的表观遗传学——超越碱基的传递
第14章自闭症谱系障碍的基因与环境因素：一个整合的视角
第15章代际传递的甲基化和基因组的环境因素可能造成的“脑力流失”
第16章自闭症谱系障碍的氧化应激和线粒体功能障碍
第17章自闭症谱系障碍中的母源自身抗体
第18章为什么自闭症在男性较为普遍？

ASD的个性化治疗和一生不同阶段的议题
第19章自闭症谱系障碍的精神药理学的未来导向
第20章自闭症的共病——潜在的生物学机制和／或亚型诊断的线索
第21章全身方法对自闭症脑部健康转化的影响：新陈代谢和电生理之间转导的神经可塑性机制
第22章争取自闭症的最佳疗效：治疗自闭症中或许可被逆转的情况
第23章经颅磁刺激在自闭症中的应用
第24章音乐治疗：对自闭症谱系障碍患者的个性化干预
第25章美术治疗在自闭症谱系障碍患者治疗、评估及研究中的作用
第26章范式转换：我们对成人自闭症的理解

精彩书摘

　　网络分析
　　研究人员对开发通过计算工具和数据挖掘系统来预测基因／环境或基因／基因相互作用从而评估实验结论的自闭症网络模型的兴趣已经有十余年。在一关于这个话题最早的论文中[50]，多个生物信息学工具，包括Pathwayassist软件（Ariadne Genomics.Rockville，MD）和ResNet数据库应用于被早期广义基因连锁研究所发现的定位自闭症候选基因[40]。数据挖掘研究的目标是优先考虑候选基因，预测基因相互作用的途径，并确定生物学上有意义的自闭症的候选基因。此后，更广泛的分析工具被开发并用于广泛的自闭症基因数据分析，这里将集中讨论其中一些工具。
　　Lee等人基于7个被普遍报道的自闭症表型特征结合多个自闭症基因数据（如GWAS.CNV和基因表达）进行一个整合自闭症基因网络分析。这些与7个限制表型相关的基因被从数据库（Ingenuity，GeneGo，HuGenavigator）中提取。一种新型的以CNV为中心节点的网络分析方法，以及GWAS和表达数据被用来识别自闭症中潜在的调控网络。
　　之后，自闭症特异性的罕见和综合征性的候选基因被用来构建一个基于通过整合生物信息学方法功能和表达分析得到的复合参考检测图。对大脑特定区域自闭症基因图谱预测是通过创建一个ASD候选基因参考组的功能检测图和DAVID分析的表达图来实现的。这个功能性检测图确认了在ASD突触传递中三个关键生物过程。这样一个预测基因图可能促进自闭症相关基因数据的优化。
　　Poelmans等通过从六个GWAS研究的数据进行生物信息学分析和整合来建造蛋白质网络。这个发现通过外显子组测序、CNV、基因表达研究（基因和micro RNA）以及转基因动物研究得到了进一步证实，从而确认了三个ASD有关的信号通路网络。此外，这个生物信息学和文献分析数据集成研究显示罕见和常见的ASD有关的遗传变异的重叠。
　　最近，为研究自闭症多元性的本质，Zeidan-Chulia和其同事开发了一种联合全面文献检索和系统生物学计算方法。他们的目标之一是确定与疾病密切相关的主要生物过程和主导因素（遗传和／或环境）。这样的计算机模型可能提供一种用来识别潜在的遗传和环境因素以及它们在自闭症中的交互作用的方法。
　　疾病相关基因的生物相关性需经功能实验来证实。追求富有成效的自闭症基因功能研究的挑战之一是了解大脑中的相关基因时空表达模式。要解决这一问题，Willsey等建立了基于可信度高的自闭症外显子组测序和全基因组测序研究的基因并使用公开可用的人类大脑的时空转录组数据作为底物而构建的共同表达网络。这样的集成分析方法为通过指导何时、何地以及哪种细胞类型应该作为候选基因被研究来识别ASD有关突变的病理生理机制提供了一种潜在的基础。
　　蛋白质相互作用网络
　　采用综合方法来深入理解人类疾病的病理生理的重要性通过引入一个蛋白质相互作用网络新概念而在基因领域进一步得到体现。这个概念是指交互生物系统与复杂的蜂窝网络，并作为下一步预测基因型，表型相关的结果。在蜂窝系统网络中有不同类型的蛋白质相互作用网络，包括代谢、蛋白质相互作用、基因调控系统和网络功能连锁（转录表征图，表型和遗传相互作用网络）。为了避免简化复合系统而失去每个环节的功能影响，评估联合网络是至关重要的。因为细胞内各类生物网络异常错综复杂，蛋白质相互作用定位还未彻底完成。然而几个生物模型的图谱已完成，人类的网络图谱绘制也在进行中。
　　正如预期的那样，蛋白质相互作用网络的概念正如蛋白质相互作用网络所显示的那样在自闭症研究社区开始得到关注。这样的努力可以通过合并其他网络像microRNA调控间的人类蛋白质相互作用网络而得到进一步扩大。在自闭症基因研究中运用如本章所述集成方法将为推进自闭症蛋白质相互作用网络重建提供额外的知识库。
　　……

前言/序言

　　自闭症谱系障碍（ASD）已迅速成为影响儿童和成人的最常见的神经发育障碍之一。尽管ASD发病率迅速上升，具有相关的高遗传性，但人们对其病因学、病情发展，以及许多可能增加ASD的风险因素，不论是内在的还是环境的因素，仍知之甚少。目前，既没有经过验证的生物标志物用于诊断筛查，也没有针对ASD特效的药物治疗。因为大多数ASD个体的病因是未知的，所以诊断主要依据功能和行为异常的报告，大多数医疗也采用反复尝试的方法。这种不确定性的部分原因是ASD相关的临床和表型高度异质性。人们已在鉴定已明确的基因、代谢途径、细胞和组织功能方面的研究取得了进展，并且有证据表明，针对这些遗传缺陷或功能通路障碍的一些靶向治疗已使这个谱系中某些亚组患者的预后得到改观。
　　本书重点介绍了ASD研究的新兴领域，及其对开发更好的诊断方法和有效的治疗手段的潜能。这些以患者为主要考量的研究领域涉及创新和整合基因／基因组分析，以及表观遗传学影响的探讨，包括非编码RNA、DNA甲基化、选择性剪接、RNA编辑的作用、基因调控和表达的错译、代谢和免疫功能失调、共病及激素和基因，环境间的相互作用可能造成的ASD致病风险增加。
　　本书还介绍了靶向或个性化治疗的进展及新型和替代性干预，例如经颅磁刺激、音乐和艺术治疗。此外涉及成人ASD患者这一在自闭症领域内被严重忽视的人群的研究，讨论了ASD患者在其人生不同阶段中改善病情和生活质量的目标。各章节中出现的共同主题包括：①应减少目前研究的ASD人群的异质性，以便更明确特定亚组的病理状况以进行靶向性治疗；②认识可被功能失调基因和环境影响的大规模基因调控的重要性；③需要采取全身系统方法治疗自闭症谱系上的患者，同时要考虑到个体差异和可行性。
　　在每一章里，专家们回顾了在他们相关领域里的最新研究，同时展望了这些领域的发展方向，其中包括会遇到的挑战、需要何种类型的研究或进展以推动该领域的发展进而达到预期的目标。这些独特的前瞻性论点为将来的自闭症研究提供了聚焦点并发人深省，而各章末的“每章要点”提纲挈领地突出了每章的主要内容。在我们探索自闭症研究的前沿时，谨记William Bragg爵士（诺贝尔物理学奖，1915年）的睿智建议也是很重要的：“科学中最重要的事情不在于获得新的事实，而在于发现新的思维方式”。
　　由于许多章节都展现了新的治疗策略和其他可行的干预方法的研究，我们预期本书不仅对从事自闭症研究的学生和资深科研人员具有参考价值，而且还会使社会大众，尤其是那些ASD患者的亲属和照顾病患的专业护理人员从中受益。
　　最后，我要感谢所有作者为撰写本书所付出的宝贵时间、专长和精力，以及所有世界顶级科学家帮助我使本书的问世成为现实。最后但同样重要的是，我要感谢我的儿子Matthew Hu-Smith，为我的自闭症研究不断提供了灵感和动力。
自闭症研究前沿：诊断治疗新视野（翻译版） [Frontiers in Autism Research New Horizons for Diagnosis and Treatment] 下载 mobi epub pdf txt 电子书格式