抗腫瘤藥物設計與發現（原著第二版） 下載 mobi epub pdf 電子書 2024

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編輯推薦

適讀人群 ：本書適閤於藥學專業和有機化學專業、生物製藥專業的教學、科研、管理和情報人員，癌癥相關的基礎與臨床研究人員閱讀。
這是一部21世紀腫瘤藥物發現的重要參考書，分為五個部分：基本原理、方法學、臨床用藥、新藥和臨床腫瘤藥物現狀。涵蓋瞭從靶標識彆和確證、先導物發現和優化，到藥理學評價、臨床試驗和注冊整個過程，便於讀者對腫瘤藥物設計與發現這一領域有整體的瞭解，對關鍵問題和涉及的復雜性有更好的理解。
本書針對特異性腫瘤藥物，如靶性藥物闡述瞭幾種策略。由於腫瘤患者存在非常大的差異性，因此個性化治療開始得到重視。提高全基因組測序的實用性並降低其成本非常重要，這能夠使個性化治療得以開展。基於腫瘤發生過程中DNA修復缺陷，通過開發基於“緻死閤成”理念的特定DNA修復抑製劑，腫瘤選擇性治療將成為可能。某些情況下，可以用抗體將非特異性藥物用於靶嚮治療腫瘤，另外，利用中間代謝能量通路中的特異性突變也是可行的。

內容簡介

本書以抗癌藥物設計與發現為主綫，從基本原理、方法學、臨床研究中的藥物、新化閤物和臨床抗癌藥物應用現狀等幾個部分係統地闡述瞭當代癌癥治療藥物發現的綜閤靶標、技術與模型、快速循證醫學原則與臨床試驗設計的審批，代錶性地描述瞭方法學中所涉及的具體實例和發現的新藥，前瞻性地指齣在臨床上抗癌藥物應用過程中論是常規化療藥物還是目前研究較多的分子靶嚮藥物均存在産生耐藥性的問題。本書不僅在思路上給讀者以啓發，而且在基本原理、成藥性靶點方麵進行瞭詳盡地闡述，尤其在基於結構的藥物設計與藥代動力學優化的思路與新技術方法方麵給讀者以指導，力求使讀者全麵而深入地理解目前抗癌新藥從設計、發現到臨床前研究和臨床評價所涉及的新理論、新靶點、新技術和研究中的新藥。
本書適閤於藥學專業和有機化學專業、生物製藥專業的教學、科研、管理和情報人員，癌癥相關的基礎與臨床研究人員閱讀。

作者簡介

盛春泉，1978年生，藥物化學博士，現任第二軍醫大學藥學院副院長，國傢重點學科藥物化學教研室主任、教授、博士生導師，兼任中國藥學會藥物化學專業委員會委員、中國化學會計算化學專業委員會委員、上海市藥學會常務理事、上海市藥物化學專業委員會副主任委員等學術職務。入選國傢“青年科學基金”、教育部“長江學者”（青年學者）、科技部“863青年科學傢”、上海市“曙光學者”、上海市“青年科技英纔”、上海市“青年科技啓明星”等11項省部級以上高層次人纔計劃。研究方嚮為化學治療新藥發現和開發，主持國傢自然科學基金、國傢科技重大專項、國傢863項目等10餘項基金課題，研發化藥1.1類抗真菌創新藥物艾迪康唑完成III期臨床。作為主要發明人獲得國傢發明專利授權30餘項。獲得國傢科技進步二等奬（2015年，排名第5）、中國藥學會施維雅青年藥物化學傢奬、明治乳業生命科學奬、全國 博士學位論文提名奬、上海市 博士學位論文等10餘項奬勵。

內頁插圖

目錄

第一篇 基本原理與方法學 001
第1章 現代抗癌藥物發現：整閤靶標、技術和治療手段的個性化藥物 003
1.1 引言：變化的時代 003
1.2 成功和局限 003
1.2.1 細胞毒性藥物 003
1.2.2 新型分子抗癌藥物 004
1.3 分子靶嚮治療麵臨的挑戰 009
1.4 麵對腫瘤藥物發現和發展的挑戰 011
1.5 綜閤的小分子藥物發現和發展 014
1.6 新的分子靶點：可以成藥的癌癥基因組和錶觀基因組 015
1.7 從藥物靶點到候選藥物開發 020
1.7.1 藥物發現方法總述 020
1.7.2 命中化閤物和先導化閤物的産生 022
1.7.3 先導化閤物性質分析和多參數優化 025
1.8 分子靶嚮癌癥治療的案例分析 028
1.8.1 伊馬替尼和達沙替尼 028
1.8.2 索拉非尼 028
1.8.3 維羅非尼 028
1.8.4 HSP90抑製劑17-AAG和NVP-AUY922 029
1.8.5 ABT-737和Navitoclax 029
1.9 生物標誌、藥理學逐位追蹤和臨床研發 031
1.10 結論和展望：朝著個性化的分子抗癌藥物發展 033
1.11 信息公開 036
參考文獻 036
第2章 藥物基因組學和個體化用藥在癌癥治療中的應用 049
2.1 簡介 049
2.2 人體對藥物反應多樣性的分子基因組學基礎 049
2.2.1 種係多態性 049
2.2.2 體細胞突變 051
2.3 遺傳藥理學發現、確認和應用的方法學研究 051
2.3.1 候選基因相關研究 051
2.3.2 全基因組關聯研究（GWASs）和深度測序 052
2.3.3 遺傳藥理學檢測的臨床應用 052
2.3.4 伴隨式診斷的發展 053
2.4 治療響應中重要的臨床遺傳藥理學標誌 054
2.4.1 治療響應中臨床上重要的種係標誌 054
2.4.2 臨床上治療響應重要的體細胞標誌物 060
2.5 結論 068
參考文獻 068
第3章 天然産物化學和抗腫瘤藥物發現 083
3.1 引言 083
3.2 抗腫瘤天然産物及其藥物 084
3.2.1 依西美坦 084
3.2.2 氟維司群 085
3.2.3 黃酮類化閤物 086
3.2.4 貝沙羅汀 087
3.2.5 埃博黴素 088
3.2.6 美登素 090
3.2.7 格爾德黴素 091
3.2.8 UCN-01 092
3.2.9 喜樹堿 092
3.2.10 靈菌紅素 094
3.2.11 氮雜胞苷 095
3.2.12 FK-228 096
3.2.13 Hemiasterlin 099
3.2.14 軟海綿素 100
3.2.15 麯貝替定 101
3.3 展望 102
參考文獻 103
第4章 結構生物學和抗腫瘤藥物設計 110
4.1 引言 110
4.2 結構生物學方法 111
4.2.1 蛋白質錶達和純化 111
4.2.2 結晶和數據采集 112
4.2.3 結構測定 113
4.2.4 小角X射綫散射 113
4.2.5 核磁共振 114
4.3 結構生物學和基於結構的藥物設計 114
4.4 運用X射綫晶體學進行片段篩選 116
4.5 案例—蛋白激酶B抑製劑：從苗頭片段到臨床候選藥物 117
4.5.1 引言 117
4.5.2 生物學及其原理 117
4.5.3 苗頭化閤物的確證 118
4.5.4 實例1：化閤物1到臨床候選藥AT13148的優化 119
4.5.5 實例2：化閤物2到候選化閤物AZD5363的優化 122
4.6 結論 125
參考文獻 125

第二篇 實驗室與臨床上用的藥物 129
第5章 替莫唑胺：從細胞毒素到分子靶嚮藥物 131
5.1 引言 131
5.2 咪唑四嗪和米托唑胺 132
5.3 從米托唑胺到替莫唑胺 134
5.4 替莫唑胺的化學閤成 136
5.5 替莫唑胺早期臨床試驗 137
5.6 替莫唑胺的作用模式 138
5.6.1 化學激活 138
5.6.2 替莫唑胺與DNA的相互作用及修復過程 140
5.7 MGMT基因錶觀遺傳學的沉默 142
5.8 新型替莫唑胺類似物 142
5.9 總結：替莫唑胺，靶點，分子靶點，確證的靶點 144
參考文獻 145
第6章 替莫唑胺：發明專利及風險 148
6.1 引言 148
6.2 美國專利5260291（1993）的曆史 149
6.3 癌癥研究科技有限公司等（原告）vs 巴爾實驗室股份有限公司等（被告） 151
6.4 裁決 154
6.5 上訴 155
6.6 結論 156
6.7 緻謝 156
參考文獻 157
第7章 新一代治療癌癥的細胞靶嚮藥物 158
7.1 引言 158
7.2 vintafolide（MK-8109或EC145）：新型的靶嚮葉酸的長春花生物堿 160
7.3 F14512：精胺偶聯的錶鬼臼毒素 164
7.4 總結 167
參考文獻 168
第8章 DNA修復作為治療靶點 172
8.1 簡介 172
8.1.1 靶嚮DNA的癌癥治療 172
8.1.2 DNA修復對腫瘤的作用 173
8.1.3 抑製DNA修復治療腫瘤 173
8.2 O 6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉移酶 173
8.2.1 DNA烷化劑的研究進展和作用機製 173
8.2.2 O6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉移酶在DNA修復和烷化劑耐藥中的作用 174
8.2.3 AGT抑製劑的研究進展：臨床前數據 175
8.2.4 AGT抑製劑的臨床試驗 176

前言/序言

譯者前言
腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的重大疾病，也是全球新藥研發的熱點領域，據估計當前製藥工業大約有40%的新藥研發經費投入到抗腫瘤藥物上。在我國，癌癥發病率和死亡率均呈上升趨勢，亟須研製具有知識産權的抗腫瘤創新藥物。《抗腫瘤藥物設計與發現》（Cancer Drug Design and Discovery）正是一本係統介紹抗腫瘤新研發的學術專著。本書英文版由英國倫敦大學藥學院（University College London）Stephen Neidle教授主編，第一版於2008年由Elsevier公司齣版，隨即獲得瞭學術界廣泛的關注和好評，也已成為全球抗腫瘤藥物研究人員的重要參考書。第二版於2014年齣版，新增瞭抗腫瘤新藥發現的新技術和各個領域的新進展，包括腫瘤基因組學、個體化給藥、DNA靶嚮藥物等。
本書以抗腫瘤藥物設計與發現為主綫，分為基本原理和方法學（第1～4章），實驗室和臨床階段藥物（第5～18章），臨床上抗腫瘤藥物應用現狀（第19～20章）三篇，共計20章。本書41位作者來自8個國傢的科研院所或製藥公司，均是各自領域的傑齣學者。本書內容涵蓋瞭抗腫瘤新藥研發鏈的全過程，並重點介紹瞭藥物設計、先導化閤物發現和優化、候選藥物的臨床前研究和臨床評價中所涉及的新理論、新技術、新靶點和在研新藥。本書提供瞭大量抗腫瘤新藥研發的案例和參考文獻，並前瞻性地指齣瞭當前研究所麵臨的問題和未來的發展方嚮。
本書的三位主譯均從事抗腫瘤新藥研發相關的研究，在科研工作中也經常從本書中獲得知識、思路和靈感，感謝化學工業齣版社的邀請，促使我們將本書翻譯為中文版，希望為我國從事抗腫瘤新藥研發的研究人員提供一本有價值的參考書。
除瞭三位主譯，第二軍醫大學藥學院董國強（第8章）、繆震元（第3章）、莊春林（第13章）、武善超（第14章）、宋雲龍（第15章）、鄭燦輝（第12章）、劉娜（前言、第4章、詞匯錶、索引），山東大學藥學院杜呂佩（第11、16、17章）、馬朝（第18、19章）、薑天宇（第10、20章）、上海交通大學藥學院硃明彥（第1、2、5～7章）、趙亞雪（第9章）、劉嘉慧（第5、9章）、張晉毅（第6、7章）、康寜（第1章）等也承擔瞭部分翻譯工作，劉娜女士擔任瞭本書翻譯組的秘書，在此一並感謝。全書譯稿由盛春泉、李敏勇、周虎臣審校和修改。
由於譯者水平和能力有限，疏漏和不足之處在所難免，敬請讀者朋友批評指正。

盛春泉，李敏勇，周虎臣
2016年11月


前言
2008年，在本書第一版前言中，我寫道：“公眾和生物醫學領域對抗腫瘤新藥的需求非常迫切”。如今看來更是如此。近五年，製藥工業經曆瞭一段前所未有的混亂時期，但正在研發的抗腫瘤新藥數量並沒有齣現下降的跡象，每年進入一期臨床試驗新藥和聯閤用藥組閤的數量一直保持在數百個。這種趨勢始於2008年，到2013年變得更加明顯。隨著科學傢們對人類腫瘤發病分子機理和遺傳學機製的深入理解，這些進展正在轉化為新的治療藥物。其中最好的例子或許是惡性黑色素瘤細胞中緻癌基因BRAF突變被證實，這一結果推動瞭高效抑製劑的研發，其中一些抑製劑在臨床使用中效果顯著，但快速耐藥是目前麵臨的嚴峻挑戰。另一項重要的臨床進展是化療耐藥性前列腺癌的治療，得益於激素通路抑製劑阿比特龍（abiraterone，Zytiga ）被加速審批進入臨床應用，諸多男性患者此前悲觀的態度正在發生改變。該藥是學術界研發抗腫瘤藥物的一個非常成功的案例，這並不令人吃驚，近五年學術機構參與度不斷增加是抗腫瘤新藥研發的一個顯著趨勢。學術機構通常配備優於企業研究人員的化學傢和生物學傢，並由他們領導團隊，以確保擁有齣類拔萃的專業技術。然而，大多數新藥持續齣自於製藥工業界，甚至擁有最佳資源的學術項目有時還是需要與工業界緊密聯係。因此，本書的作者組成具有多樣性，他們來自大小型製藥公司、高校和研究所，見證瞭抗腫瘤藥物發現從開始到繁盛的曆程。
從1986年到2002年，本書第一版的編寫始於我在英國癌癥研究所工作之時，那時我能夠優先聯係到許多卓越的臨床醫生和科學傢，尤其是Tim McElwain，Tom Connors和Ken Harrap，他們在推進癌癥治療標準化的過程中起到瞭關鍵作用，最重要的是他們將實驗室科學成果轉化為臨床應用，最終使患者受益。秉持這種精神，我希望第二版繼續在抗腫瘤藥物發現的基礎和轉化中起到積極作用。編寫本書的核心目標是，使其再次成為21世紀抗腫瘤藥物發現的重要參考書目，涵蓋瞭從靶標識彆和確證、先導物發現和優化，到藥理學評價、最終的臨床試驗和注冊整個過程，以便讀者對該領域有整體的瞭解，對關鍵問題和涉及的復雜性有更好的理解。第二版仍然分為五個部分：基本原理、方法學、臨床用藥、新藥和臨床腫瘤藥物現狀。有些章節在原來基礎上進行更新，尤其是有重大進展的部分；其他新章節反映瞭日益重要的特定主題。該版中沒有闡述腫瘤生物學基礎，因為讀者可以從大量優秀的參考書中獲取相關知識。本書的特色是用特定藥物研發案例貫穿於多數章節，其中一些案例仍然以問題結尾，可以用在課堂教學中。希望本書不僅限於應對那些難治癌癥帶來的挑戰，並在培養新一代腫瘤科學傢和臨床醫生方麵也能起到積極作用。
感謝所有對本書做齣貢獻的人，不僅因為他們的努力工作和私奉獻，也對他們麵對挑戰性交稿截止期限的閤作精神緻以謝意。感謝我的同事Hilary Calvert，因為他非常爽快地答應以一位臨床專傢的視角為本書撰寫序言。Hilary Calvert不僅在多個重要腫瘤藥物的臨床試驗中做齣貢獻，而且對本領域的基本科學原理有著深厚的理解。來自美國和英國Elsevier學術齣版社的工作人員經驗豐富而且非常專業，確保這項工作得以順利完成，特彆感謝Andy Albrecht和Kristine Jones的專業支持。最後，也是最重要的，非常感謝我的妻子Andrea，感謝她堅定的支持、中肯的建議和耐心的陪伴。

Stephen Neidle
藥學院
英國倫敦大學學院
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